Das ASUS ROG STRIX X299-E GAMING II basiert auf dem Intel-X299-Chipsatz und unterstützt Intel-Prozessoren für den Sockel 2066. Der Arbeitsspeicher des ROG STRIX X299-E GAMING II lässt sich über acht Speicherbänke auf bis zu 128 GB DDR4 aufrüsten und unterstützt dabei Quad-Channel. Zur weiteren Ausstattung gehören vier PCIe-3.0-x16-Slots und zwei PCIe-3.0-Slots. Außerdem verfügt das ROG STRIX X299-E GAMING II über einen 2.5 Gigabit-LAN-Port, einen Gigabit-LAN-Port, acht SATA3-Anschlüsse, zwei M.2-Anschlüsse, Wi-Fi 6, Bluetooth 5.0 und eine Reihe an USB Schnittstellen.