Tony Lip (Viggo Mortensen), ein Italo-Amerikaner aus der Bronx, der sein Geld hauptberuflich als Türsteher verdient, wird von dem kultivierten und begnadeten, afroamerikanischen Pianisten Dr. Don Shirley (Mahershala Ali) als Fahrer engagiert. Die beiden Männer, die gegensätzlicher nicht sein könnten, begeben sich 1962 auf eine Konzert-Tournee durch die Südstaaten. Doch tief im Süden der USA weht ein anderer Wind – und so müssen Tony und Dr. Shirley ihre Reise in Zeiten der Rassentrennung nach dem sogenannten „Green Book“ planen, einem Reiseführer für schwarze Autofahrer, der die wenigen Unterkünfte und Restaurants auflistet, die auch schwarze Gäste bedienen.