Zu Beginn von Resident Evil: Revelations 2 kehrt Claire Redfield, die bei den Fans außerordentlich beliebt ist, auf dramatische Weise zurück. Claire, eine Überlebende des Zwischenfalls in Raccoon City, von dem frühere „Resident Evil“-Spiele handeln, arbeitet nun für die Anti-Bioterrorismus-Organisation Terra Save. Moira Burton feiert gerade ihren Einstand bei Terra Save, als unbekannte Bewaffnete das Büro stürmen. Claire und Moira werden bewusstlos geschlagen und erlangen das Bewusstsein später in einer dunklen, verlassenen Vollzugsanstalt wieder. Gemeinsam müssen sie herausfinden, von wem und warum sie entführt worden sind. Werden Claire und Moira es lebendig von der einsamen Insel schaffen und herausfinden, wie es zu ihrer Verschleppung dorthin kam? Eine Geschichte voller Wirrungen und Wendungen, bei der man als Spieler stets versuchen wird, die nächste Entwicklung vorauszuahnen. Als sich Barry Burton auf der Suche nach seiner vermissten Tochter auf den Weg zur abgelegenen Gefängnisinsel macht, trifft er den brandneuen Charakter Natalia Korda. Dieses kleine Mädchen hat die seltsame Kraft, Gegner und versteckte Gegenstände zu erspüren. Die Spieler müssen zwischen den beiden Charakteren hin- und herwechseln, um mithilfe dieser Fertigkeit und Barrys bewährten Kampffähigkeiten den Aufenthalt auf der geheimnisvollen Insel zu überleben und Moira zu finden. An jeder dunklen Ecke lauern fürchterliche Gegner auf Barry, und so muss er in klassischer Survival-Horror-Manier weise mit seinem Munitions- und Waffenvorrat umgehen. In Resident Evil Revelations 2 wird der episodische Kapitel-Aufbau des Originals Resident Evil Revelations weiterentwickelt. Ab dem 24. Februar 2015 können wöchentlich Episoden heruntergeladen werden. Spieler können ebenfalls das Staffel-Komplettpaket oder das Komplettspiel erwerben, um sicherzugehen, dass sie auf jede Episode und alle Bonus-Inhalte Zugriff haben, sobald diese veröffentlicht werden. Jede Episode von Resident Evil Revelations 2 enthält Raid-Modus-Inhalt und zwei komplett spielbare Szenarien, die sich auf die zuvor angekündigte „Claire und Moira“-Kampagne und die gerade erst bestätigte „Barry und Natalia“-Storyline konzentrieren. Die PC-Version unterstützt kein Offline-Koop-Spiel, weder in der Kampagne noch im Raid-Modus.